如今有人称,兽药的研究和应用已逐渐步入后抗生素时代。抗生素替代品既能够防控细菌性疾病,又能解决抗生素残留和危害问题。加快研究和推广应用安全、高效的抗生素替代品,可以减少传统抗生素的使用,为健康养殖提供良好的绿色产品。
(1)抗菌肽
是一类具有抗菌活性的阳离子短肽的总称,也是生物体先天免疫系统的一个重要组分。目前已有将其基因克隆入酵母中,并能高效表达,可通过发酵优化生产出抗菌肽酵母制剂,代替抗生素预防和治疗沙门氏菌等引起的细菌病。其主要作用特点有:①对多种病原体(细菌、病毒、真菌、寄生虫)和癌细胞具有杀伤或抑制作用,而对真核细胞不具细胞毒作用。②生物学活性稳定,在高离子强度和酸碱环境中或100℃加热10分钟时仍具有杀菌、抑菌作用。③能与宿主体内某些阳离子蛋白、溶菌酶或抗生素协同作用,增强其抗菌效应。④具有与抗生素不同的杀菌机制(菌细胞膜穿孔),不易产生抗菌肽耐药菌株。⑤能与细胞脂多糖结合,具有中和内毒素的作用,因此对革兰氏阴性菌败血症和内毒素中毒性休克具有很好的防治作用。⑥调节细胞因子表达,可招募并增强吞噬细胞的杀菌作用,而降低由炎症细胞因子引发的炎症反应。
(2)植物提取物
植物提取物具有天然性、低毒、无抗药性、多功能等特点,我国传统的中草药最可加以利用,其含有的多糖、生物碱、苷类、脂类、植物色素等生物活性物质以及营养物质具有抗病毒、抗菌、抗应激、提高机体免疫力、促生长等作用。目前,已经应用的有大蒜素、小檗碱、鱼腥草素、寒冬鸽乐等。
(3)微生态制剂
微生态制剂也称活菌制剂、生菌剂,是根据微生态学原理,由一种或多种有益于动物胃肠道微生态平衡的活的微生物制成的活菌制剂。微生态制剂的主要作用是在数量或种类上补充肠道内缺乏的正常微生物,调节动物胃肠道菌群趋于正常化或帮助动物建立正常微生物群系,抑制或排除致病菌和有毒菌,维持胃肠道的菌群平衡,维护胃肠道的正常生理功能,增强机体免疫力,达到预防疾病和提高生产性能的目的。目前,已经应用的有乳酸杆菌、双歧杆菌、噬菌蛭弧菌、粪链球菌、蜡样芽孢杆菌、枯草杆菌及酵母菌等,多呈复合制剂,使用比较广泛。缺点是保存、运输和使用过程中活性损失较大,从而降低了该产品的使用效果。
微生态制剂与抗生素的作用有相同之处。抗生素是直接抑制细菌的生长,而微生态制剂是增加有益菌的数量,从而抑制有害菌的生长。
目前在鸡上应用比较多,也比较广泛。如在蛋鸡中应用,可显著提高产蛋率和饲料利用率,改善蛋的品质。在肉鸡中应用,主要是提高肉仔鸡成活率和生长速度,改善饲料利用率。现在已经有少数养鸽场在试用微生态制剂,并取得了一定的效果。
(4)噬菌体制剂
具有独特优势,治疗效果随着宿主菌的增殖而增强。另外,不存在耐药性,无残留问题,毒副作用小,制备相对容易,成本也较低。
(5)有机酸
研究表明,一些短链脂肪酸及其盐类在畜禽日粮中的作用与促生长抗生素相似,能抑制肠道中有害菌如大肠杆菌等的繁殖甚至能够直接杀灭某些肠道内的致病菌如沙门氏菌。另外,还可降低饲料的系酸力,参与调节消化道内pH的平衡,改善饲料报酬,从而提高动物的生产性能。目前,柠檬酸、乳酸、磷酸、延胡索酸等是常用的酸化剂。
(6)低聚糖
低聚糖也称功能性低聚糖或寡糖,是2~10个单糖以糖苷键连接的小聚合物总称。这类糖经口服进入动物机体肠道后,能促进有益菌增殖而抑制有害菌生长;通过结合、吸收外源性致病菌,充当免疫刺激的辅助因子,改善饲料转化率,提高机体的抗病力和免疫力。目前,已用作饲料添加剂的有:低聚果糖、低聚乳糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、甘露低聚糖、大豆低聚糖等。
(7)酶制剂
目前,生产应用的主要有两种。一种是饲料用酶制剂,提高饲料消化、吸收率,减少致病菌在胃肠道中获得营养的机会,并降低麦类等滞留对肠道产生的不利影响,如麦类专用酶以及木聚糖酶、葡聚糖酶、甘露聚糖酶、植酸酶等,生产上常选用药用酵母粉、纯啤酒酵母等。另一类是来自噬菌体的专一水解酶,可溶解特定的致病菌株,如噬菌体3626水解酶。
抗生素的分类
由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类物质。自1940年以来,青霉素应用于临床,现抗生素的种类已达几千种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种:
(一)β-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有β-内酰胺环。近年来又有较大发展,如硫酶素类(thienamycins)、单内酰环类(monobactams),β-内酰酶抑制剂(β-lactamadeinhibitors)、甲氧青霉素类(methoxypeniciuins)等。
(二)氨基糖甙类:包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。
(三)四环素类:包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。
(四)氯霉素类:包括氯霉素、甲砜霉素等。
(五)大环内脂类:临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。
(六)作用于G+细菌的其它抗生素,如林可霉素、氯林可霉素、万古霉素、杆菌肽等。
(七)作用于G菌的其它抗生素,如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。
(八)抗真菌抗生素:如灰黄霉素。
(九)抗肿瘤抗生素:如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。
(十)具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。
链霉素
是从链霉菌(灰色链丝菌)培养液中提取出来的一种抗生素。链霉素的硫酸盐是白色或微黄色的粉末或结晶,易溶于水,比较稳定,对某些杆菌,特别是结核杆菌,具有显著的抑菌乃至杀菌作用。链霉素主要用于治疗结核病、鼠疫、百日咳、细菌性痢疾和泌尿道感染等。
金霉素
也叫做“氯四环素”,是从金霉菌(金色链丝菌)培养液中提取出的一种抗生素。金霉素的盐酸盐是金黄色的结晶,味苦,能溶于水中。金霉素主要用于治疗对青霉素产生了抗药性的细菌性感染,以及斑疹伤寒、异型肺炎、沙眼、阿米巴痢疾等疾病。
灭瘟素
又叫“稻瘟散”、“布拉叶斯”,是一种从放线菌培养液中提取出来的抗生素,用于防治稻瘟病、稻胡麻斑病、水稻菌核病等。但是,番茄、烟草、茄、桑、豆类等植物对灭瘟素较敏感,不能使用。
已知抗生素的作用部位大致有几种:
(1)抑制细胞壁的形成,如青霉素,主要是抑制细胞壁中肽聚糖的合成。多氧霉素(一种效果很好的杀真菌剂)主要作用是抑制真攻细胞壁中几丁质的合成。
(2)影响细胞膜的功能,如多粘菌至少与细胞结合,作用于脂多糖、脂蛋白,因此对革兰氏阴性菌有较强的杀菌作用,制霉菌素与真菌细胞膜中的类固醇结合,破坏细胞膜的结构。
(3)干扰蛋白质的合成,通过抑制蛋白质生物合成抑制微生物生长的抗生素较多,如卡那霉素、链霉素等。
(4)阻碍核酸的合成,主要通过抑制DNA或RNA的合成,抑制微生物的生长,例如利福霉素、博莱霉素等
抗生素的杀菌
抗生素杀菌作用主要有4种机制
抑制细菌细胞壁的合成:抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡,以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类,哺乳动物的细胞没有细胞壁,不受这些药物的影响。
与细胞膜相互作用:一些抗菌素与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性,这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。
干扰蛋白质的合成:干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。
抑制核酸的转录和复制:抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。
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