羟醛缩合反应原理是什么？

羟醛反应是有机化学中形成碳－碳键的重要反应之一。它是指：具有α氢原子的醛或酮在一定条件下形成烯醇负离子，再与另一分子羰基化合物发生加成，并形成β-羟基羰基化合物的一类有机化学反应。该反应由查尔斯•阿道夫•武兹和亚历山大于1872年分别独立发现，反应连接了两个羰基化合物（最初反应使用醛）来合成新的β-羟基酮化合物。此类产物称作“羟醛”（Aldol），取自羟基醇的“羟”（ol）字和醛类化合物的“醛”（ald）字形成的名称。一个典型的现代羟醛加成反应即酮的烯蠢负离子对醛的亲核加成。一旦反应发生，羟醛产物有时可以失一分子水形成α,β-不饱和羰基化合物，这就称作：羟醛缩合反应。在羟醛反应中可以使用各种亲和试剂，包括烯醇、烯醇负离子、酮的烯醇醚、醛和其他羰基化合物。与之反应的亲电试剂通常是醛或酮（这里有许多变化如曼尼希反应）。若亲核试剂和亲电试剂不同，反应称作：交叉羟醛反应；若亲核试剂和亲电试剂相同则称作：羟醛二聚化反应。若催化剂是温和的碱，如氢氧根离子或醇负离子，则羟醛反应可通过形成共振-稳定的烯醇负离子而亲核进攻另一分子羰基化合物。其产物为羟醛产物的醇盐，而后自身脱水得到不饱和羰基化合物。展示了碱-催化下的醛自身进行羟醛反应的机理。

羰基化合物如醛或酮可转化为烯醇或烯醇醚。它们在α-碳原子上都具有亲核性，可以进攻一些活泼的质子化羰基化合物，如质子化的醛，称为“烯醇机理”。羰基化合物或碳原子上含活泼氢的有机物，可于羰基α位去质子化形成烯醇负离子，而该离子形态比烯醇和烯醇醚更具亲核性，可直接进攻亲电试剂。常见的亲电试剂为醛类化合物，而酮的活性相对较低，这类反应机理称为“烯醇负离子机理”。 若反应条件特别剧烈，就会发生缩合反应；而这种情况可以通过低温条件并使用温和的碱加以避免，用强碱来处理羟醛加成产物，可导致逆向-羟醛裂解而得到起始原料。羟醛缩合通常认为是不可逆反应但交叉羟醛反应动力学研究表明其实际上是可逆反应。

在酸催化条件下，反应机理的起始步骤是羰基在酸-催化下异构化为烯醇。酸还通过质子化活化另一分子羰基，使其具有高度亲电性。烯醇在α-碳原子上具亲核性，能进攻质子化的羰基化合物，而后去质子化形成羟醛。通常最后还会继续脱水得到不饱和羰基化合物。若催化剂是温和的碱，如氢氧根离子或醇负离子，则羟醛反应可通过形成共振-稳定的烯醇负离子而亲核进攻另一分子羰基化合物。其产物为羟醛产物的醇盐，而后自身脱水得到不饱和羰基化合物。