信阳市第一人民医院的前身是信阳铁路医院，创办于1912年。
2004年12月移交信阳市政府管理，暂称“信阳市第六人民医院”，2006年3月更名为信阳市第一人民医院。
2010年4月，根据信阳市政府第33次常务会议决定，组建成立了信阳市妇幼保健中心。
2011年1月，医院投资近亿元的十二层新病房大楼投入使用，极大的改善了患者的就医环境。
2011年4月，与河南省妇幼保健院暨郑州大学第三附属医院合作，挂牌成立河南省妇幼保健院信阳分院。
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