独孤皇后对高颎不满。她想废掉太子杨勇，改立次子杨广为太子，但高颎不同意，他认为长幼有序，杨勇是长子，应该为太子，不能随便废掉。其次是隋军刚攻进南朝陈国都城建康时，捉住了陈朝皇帝陈叔宝和贵妃张丽华，杨广见她长得漂亮，便捎信给高颎，不要杀她。高颎想，张丽华乃妲己一样的人物，留着后患无穷，便下令把她杀死了，杨广闻听，便说：“我将来一定要报答高公的！”心胸狭窄的杨广一旦得势，又怎能放过对他嗜好于不顾的高颎呢？
高颎被杨广杀死，我认为可能是与废太子杨勇的关系，高颎属于杨勇派系，其女儿更是嫁给了杨勇
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