紫杉醇注射液的临床试验

2025-03-28 09:16:55

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回答1：

临床研究：卵巢癌一线资料：两项多中心、随机对照III期临床研究证实了顺铂化疗后和未经化疗的晚期卵巢癌患者泰素治疗的安全性和有效性。一项欧洲癌症研究与治疗机构发起的国际协作组研究，包括了斯堪的纳维亚协作组NOCOVA、加拿大国立癌症研究所、苏格兰协作组在内的680名II B-C、III或IV期患者（经理想的或非理想的肿瘤减量切除术后（debutked）），接受75mg/ ㎡的顺铂联合175mg/ ㎡的泰素持续超过3小时输注，或者接受75mg/ ㎡的顺铂联合750mg/ ㎡的环磷酰胺治疗，中位疗程为六个周期。尽管有进一步的治疗方案，但是只有15%的患者接受了九个或者更多周期的联合药物治疗。在一项由妇科肿瘤组（GOG）发起的研究中，410名III或IV期患者（分期手术后残留灶大于1cm或者有远处转移），接受了75mg/ ㎡的顺铂联合135mg/ ㎡的泰素超过24小时的输注，或者接受75mg/ ㎡的顺铂联合750mg/ ㎡的环磷酰胺治疗，均为六个周期。在这两项研究中，与标准治疗相比，接受泰素（紫杉醇）联合顺铂治疗的患者表现出明显的高缓解率、疾病进展时间延长、生存期延长。尽管没有进行有力的分层分析，但是显著性差别同样出现于协作组研究中归为非理想的肿瘤减量切除术后（debutked）的亚组患者。图1和图2显示了每项研究的Kaplan-Meier生存曲线。在这些研究中，接受泰素和顺铂联合治疗的患者发生的不良事件，在本质上与另外10个临床研究中接受泰素单药治疗的812名患者中分析得到的资料一致。这些不良事件以及源自III期临床研究的一线卵巢癌治疗的不良事件在不良事件章节中以表格（表9和表10）和叙述形式描述。二线资料：资料来自五个I期和II期临床研究（189名患者）、一个多中心随机性III期临床研究（407名患者），以及来自于参加一项治疗推荐中心计划的300余名患者的中期分析资料，该计划针对初始或后继化疗失败的转移性卵巢癌患者使用泰素。两项II期临床研究（92名患者）采用的初始剂量为135-170mg/㎡，大部分患者（>90%）为超过24小时的持续输入。在这两项研究中的缓解率分别为22％（95%的可信区间为11-37%）和30%（95%的可信区间为18-46%），92名患者中总共有6人完全缓解、18人部分缓解。这两项研究中，从治疗第一天计算的中位缓解期分别为7.2月（从3.5到15.8个月）和7.5个月（从5.3到17.4个月）。中位生存期为8.1个月（从0.2到36.7个月）和15.9个月（从1.8到34.5个月）。III期临床研究制定了一个双因素设计，比较了两个不同剂量（135或175mg/㎡）和不同给药方案（3或24小时输注）的泰素治疗的安全性和有效性。407名患者总缓解率为16.2%（95%的可信区间为12.8-20.2%），其中6人完全缓解，60人部分缓解。从治疗第一天算起的缓解期为8.3个月（从3.2到21.6个月）。中位疾病进展时间为3.7个月（从0.1到25.1个月）。中位生存期为11.5个月（从0.2到26.3个月）。本项研究的4组方案缓解率、中位生存期、中位疾病进展时间在下表中列出。采用计划中设计的双因素研究进行分析，在不考虑给药方案（3或24小时输注）时比较两个不同剂量（135或175mg/㎡），以及不考虑剂量时比较两种给药方案。接受175mg/㎡剂量的患者缓解率类似于接受135mg/㎡剂量的患者：18%和14%（P＝0.28）。在3小时和24小时输注比较时，患者的缓解率没有差别：15%和17%（P＝0.50）。接受175mg/㎡剂量泰素治疗的患者，与接受135mg/㎡剂量的患者比较，前者疾病进展时间比较长：中位值为4.2月和3.1月（P＝0.03）。3小时和24小时输注时，患者的中位疾病进展时间分别为4.0月和3.7月。接受175mg/㎡剂量泰素的患者中位生存期为11.6月，而接受135mg/㎡剂量的患者中位生存期11.0月（P＝0.92）。接受泰素3小时输注的患者中位生存期为11.7月，而接受24小时输注的患者中位生存期11.2月（P＝0.91）。由于是多重比较模式，这些统计分析结果必须谨慎对待。对于对含铂类治疗耐药（定义为在使用含铂类治疗中肿瘤进展或治疗后6个月内肿瘤复发）的患者，泰素依然有效，III期研究中缓解率为14%，I期和II期临床研究中缓解率为31%。在这个III期研究中发生的副作用，在本质上与另外10个临床研究中接受泰素单药治疗的812名患者中分析得到的资料一致。这些副作用以及源自二线卵巢癌治疗的III期临床研究的副作用在副作用章节中以表格（表2和表4）和叙述形式描述。这项随机研究的结果确认泰素的使用剂量为135－175mg/㎡，给药方式为3小时静脉输注。同样剂量的24小时输注毒性更大。然而本研究没有足够的证据说明哪一个剂量和给药方案可以达到更好的疗效。乳腺癌辅助治疗一项III期协作组研究（肿瘤与白血病研究组B[CALGB]、东部肿瘤合作组[ECOG]、北部中心肿瘤治疗组[NCCTG]、西南肿瘤组[SWOG]）随机入组了3170名淋巴结阳性的乳腺癌患者，在四个疗程的阿霉素和环磷酰胺（AC方案）治疗后，随机分为观察组或者用泰素辅助治疗组。这一多中心研究入选的女性患者，为乳房切除术后或者乳房局部切除加淋巴结清扫术后病理检查淋巴结阳性的患者。设计了3X2卡方分析来评价不同阿霉素剂量水平的疗效与安全性及评价AC方案治疗完成后增添泰素使用的效果。按阳性淋巴结数目（1-3，4-9，10+）分层后，患者随机接受600mg/㎡的环磷酰胺联合阿霉素治疗，阿霉素使用方案为60mg/㎡（第1天）、75mg/㎡（第1、2天分两次给），或者90mg/㎡（第1、2天分两次给，预先用环丙沙星和G-CSF支持治疗），每三周重复一次，共4个疗程；另外，患者还分别接受或不接受每三周一次的泰素175mg/㎡持续3小时输注的四个附加疗程。受体阳性的患者此后还接受他西莫芬治疗（每天20mg，共5年）；研究前接受乳房局部切除的患者在治疗相关毒性反应恢复后要接受放疗。到目前分析时，中位随访期为30.1月。2066名激素受体阳性的患者中93%接受他希莫芬治疗。无病生存和总生存的主要分析采用多因素Cox模型，它包括了泰素治疗、阿霉素剂量、阳性淋巴结数目、肿瘤大小、绝经状况、雌激素受体状况等因素。基于无病生存的模式，接受AC方案联合泰素治疗的患者，比单独接受AC方案化疗的随机组患者，复发危险要降低22%（危险度[HR]=0.78，95%可信区间0.67-0.91，P=0.0022）。死亡危险降低26%（危险度[HR]=0.74，95%可信区间0.60-0.92，P=0.0065）。对于无病生存和总生存，分析的P值没有调整。图3及图4显示了Kaplan-Meier生存曲线。增加阿霉素剂量超过60mg/㎡后，对无病生存和总生存率无影响。分层分析按乳腺癌已知的重要预后因素进行分层研究，包括阳性淋巴结数目、肿瘤大小、激素受体状况、绝经状况。这种分析需要仔细阐明，因为整个研究的结果就是最肯定的结果。通常，在所有的只除外一项的大的分层中，泰素（紫杉醇）使用对无病生存和总生存危险度降低类似于总体研究中的降低；与其它组相比，受体阳性的患者使用泰素的无病生存和总生存危险度降低（HR=0.92）比较小。表4显示了分层分析的结果。这些回顾性亚组分析提示泰素的优势明显显示于受体阴性的亚组，而在受体阳性的患者获益还不明确。而对于绝经状况的不同，使用泰素的获益一致（见表13和图5-8）。 AC方案后接受泰素治疗的患者，在总体副作用方面，与运用泰素单药治疗的另外10个临床研究中812名患者（表9）的汇总分析资料一致。这些副作用在副作用这一章节以图表（表2和5）和叙述的方式阐明。初始化疗失败后来自于三个II期开放性临床研究的83名患者和一个III期随机性临床研究的471名患者的资料，支持在转移性乳腺癌患者中使用泰素。II期开放性临床研究：两项研究的53名患者先前接受了最多一次的化疗方案。在这两项研究中泰素给入的初始剂量为250mg/㎡（G-CSF支持）或者200mg/㎡，为24小时持续输注。缓解率分别为57%（95%可信区间：37-75%）和52%（95%可信区间：32-72%）。第三个II期临床研究均为多次接受蒽环类药物化疗失败后的患者，且最少接受了两种化疗方案的治疗。泰素的剂量为200mg/㎡ 24小时持续输注，并且用G-CSF支持治疗。30名患者中9名获得部分缓解，缓解率为30%（95%可信区间：15-50%）。III期随机性临床研究：这个多中心的研究入选的患者均预先接受过一次或两次化疗。患者随机分为两组，接受泰素（紫杉醇）3小时的持续输注，剂量分别为175mg/㎡和135mg/㎡。入选的417名患者中，60%在入选时即有影响体力评分的症状，73%存在内脏转移。这些患者均有化疗失败史，其中包括辅助性治疗（30%）和对转移的治疗（39%），或者两者均有（31%）。67％的患者有蒽环类药物使用史，23%的患者被认为对该类药耐药。可评价的454名患者的总缓解率为26%（95%可信区间：22-30%），其中17人完全缓解、99人部分缓解。从治疗第一天计算的中位缓解期为8.1个月（从3.4-18.1个月）。471名患者总的中位疾病进展时间为3.5个月（从0.03-17.1个月），中位生存期为11.7个月（从0-18.9个月）。下表给出了两组的缓解率、中位生存期、中位疾病进展时间。在III期临床研究中接受泰素单药治疗的患者发生的总体不良事件，与另外10个临床研究中接受治疗的812名患者中获得的汇总分析资料一致。这些不良事件以及源自III期乳腺癌临床研究的不良事件在不良事件章节中以表格（表2和表6）和叙述形式阐明。非小细胞肺癌（NSCLC）在ECOG进行的一项III期开放性随机研究中，599名患者被随机分为泰素135mg/㎡ 24小时持续输注联合顺铂75mg/㎡，泰素250mg/㎡ 24小时持续输注联合顺铂75mg/㎡以及G-CSF支持治疗，或者第一天顺铂75mg/㎡联合第一、二、三天足叶乙甙（VP）100mg/㎡（对照组）。下表给出了缓解率、中位疾病进展时间、中位生存期、1年生存率。报道的P值没有进行多重参照的调整，泰素联合顺铂组在缓解率，疾病进展时间方面，都显著优于对照组。泰素联合顺铂方案组与顺铂联合足叶乙甙方案组在生存期上没有统计学的显著性差别。在ECOG研究中，肿瘤治疗的功能评价-肺部（FACT-L）生活质量问卷分有七个亚类来衡量对治疗的主观评价。七项之一的肺癌特殊症状亚类中，泰素135mg/㎡/24小时联合顺铂方案优于顺铂/足叶乙甙方案。而其他的亚类中，治疗组间无差别。本研究中接受泰素联合顺铂治疗的患者发生的总体副作用，与另外10个临床研究中接受泰素单药治疗的812名患者中获得的汇总分析资料一致。这些副作用以及源自III期一线非小细胞肺癌研究的副作用在副作用章节中以表格（表9和表14）和叙述形式阐明。AIDS-相关性卡氏肉瘤来自于两项II期开放性研究的资料，支持泰素作为AIDS相关性卡氏肉瘤的二线治疗。参与这些研究的85名患者中的59名先前接受过系统治疗，包括α干扰素（32%）、Daunoxome (31%)、酯质体阿霉素 (2%)、以及包含阿霉素的化疗 (42%)，64%先前接受过蒽环类药物治疗。已经治疗过的患者中，85%疾病进展或者不能耐受先前的系统治疗。在CA139-174研究中，患者接受每三周一次的泰素135mg/㎡ 3小时持续输注（实际剂量强度为45mg/㎡/周）。如果没有出现剂量限制性毒性，患者的后继治疗将接受泰素155mg/㎡和175mg/㎡的剂量。治疗初期并没有使用造血生长因子。在CA139-281研究中，患者接受每两周一次的泰素100mg/㎡ 3小时持续输注（实际剂量强度为50mg/㎡/周）。在此项研究中，患者可以在泰素治疗前使用造血生长因子，或者在需要时就开始使用此种支持治疗，然而泰素的使用剂量不增加。在这一患者人群中泰素使用的剂量强度要低于在实体瘤中推荐的剂量强度。所有患者处于疾病广泛期并且预后差。对预先系统治疗过的患者采用ACTG分期标准分类，93%的患者病变程度已属高危状态（T1），88%的患者CD4细胞计数小于200个/mm3（L1），97%的患者由于存在全身性疾病而处于高危状态（S1）。在CA139-174研究中的所有患者，基线时的卡氏功能评分为80或90；在CA139-281研究中26名患者（46%），在基线时卡氏功能评分为70或更差。尽管两项研究计划的剂量强度有轻微差别（CA139-174 研究中45mg/㎡/周， CA139-281研究中50mg/㎡/周），然而在两项研究中实际采用的剂量强度为38-39mg/㎡/周，范围相近（20-24至51-61）。疗效：根据修正的ACTG标准评价的肿瘤缓解情况，以及根据AIDS相关性卡氏肉瘤常见的相关的六项症状和/或状态，获得患者获益的证据，来评价泰素的疗效。皮肤型肿瘤的缓解（修正的ACTG标准）：对于预先接受过系统治疗的患者，客观的缓解率为59%（95%可信区间为46%-72%）（59名患者中的35人）。皮肤缓解的定义为超过50%的先前皮肤隆起病灶变平。先前接受过系统治疗的患者，其中位缓解时间为8.1周，从治疗第一天算起的中位缓解期为10.4个月（95%可信区间：7.0-11.0个月）。中位疾病进展时间为6.2个月（95%可信区间：4.6-8.7个月）。额外的临床获益：大部分有关患者获益的资料来自于回顾性分析（这类分析的方案并不包含于研究方案中）。然而临床描述和照片显示出，在部分患者中可以明确获益，其中包括肺受累患者肺功能的改善、行动改善、溃疡消退、足部卡氏肉瘤患者止痛药需求的降低、面部损伤的改善以及四肢和外生殖器浮肿的改善。安全性：进展期HIV和预后差的AIDS相关性卡氏肉瘤患者中接受泰素治疗发生的副作用，总的来讲与另外10个临床研究中的812名实体瘤患者中的汇总分析资料一致。这些副作用以及源自II期二线卡氏肉瘤研究的副作用在副作用章节中以表格（表9和表15）和叙述形式描述。然而在这一免疫抑制性患者人群中，推荐使用低剂量强度的泰素，并且在中性粒细胞减少的患者中使用包括造血细胞生长因子在内的支持治疗。AIDS相关性卡氏肉瘤患者与实体瘤患者相比，血液系统毒性可能更严重。

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